Nat Immunol：免疫治疗抵抗的机制系统性

是以外威胁本能健康的首要侦探。近年来淋巴线粒体疗法对于改善某些类别的化疗毫无疑问了值得注意的并成绩。肽淋巴线粒体均就会PD-1和CTLA-4的感染性体早就作为化疗黑色素突起和非小线粒体癌症以及其他类别的实质上突起的标准策略性。流行病学数据集推断外膜母线粒体突起（Glioblastoma GBM）只有不一般而言10%的治疗对淋巴线粒体疗法直接。

早先，来自澳大利亚左右翰霍普金斯大学的Christopher M. Jacksonu200a u200a等在Nature Immunology上发表文章了题为Mechanisms of immunotherapy resistance:lessons from glioblastoma综述，以GBM为例，阐述了淋巴线粒体化疗反效的功能。 多种圣万除此以外线粒体突衰载量、DNA修整缺失以及均就会金属离子解读可能会这些都尽可能评审治疗否尽可能受益于淋巴线粒体均就会抑止剂化疗。在2002年提出的静态"Three Es Hypothesis"种系统阐述了线粒体和淋巴线粒体线粒体在化疗中所的反效。线粒体内东光特质反效心理因素（intrinsic resistance）和外东光特质反效心理因素（adaptive resistance）都积极参与到这一处理过程中所。内东光特质心理因素除此以外MAPK讯号、PTEN突衰以及WNT–β-catenin讯号启动时、IFN-γ讯号启动时等。外东光特质心理因素除此以外解读淋巴线粒体均就会底物，基质炎症冲击淋巴线粒体线粒体伴生。另一种形态学是基于对于淋巴线粒体均就会抑止剂的化学反应。如果对淋巴线粒体均就会抑止剂适合于则判别为“温—hot”，反之则为“特别之处—cold”。衰“特别之处”的功能有多种：效原的缺失或者受到淋巴线粒体线粒体攻击而较慢缺失效原、较慢解读多种淋巴线粒体均就会金属离子和淋巴线粒体抑止线粒体位点。

区域内性“Three Es”静态和“特别之处温”形态学，流行病学中所可都有五大类：

1. 内外东光心理因素反效特质都较差；

2. 内东光反效较差外东光反效颇高；

3. 内东光反效颇高外东光反效较差；

4. 内外东光反效都颇高。

流行病学中所黑色素突起属于第一种，左右50%的治疗对PD-1和CTLA-4抑止剂牵头化疗直接。GBM有着颇水平的内东光特质反效功能和外东光授予特质反效功能，属于第四种，所以只有较差于10%的治疗对淋巴线粒体均就会抑止剂化疗直接。流行病学中所第二和第三种类别则有些模糊不清。第二种化疗最初直接，但就会较慢授予抛弃功能，例如非小线粒体癌症，这个整整举例来说不到一年。第三种本身发炎高水平较较差，没法归因于很强的发炎化学反应。癌属于这种类别，许多组织中所淋巴线粒体线粒体伴生少，对淋巴线粒体均就会抑止剂化学反应特质较差。然而如果将乙型肝炎和抑止剂牵头化疗则尽可能减少治果，这也证明一旦减少了淋巴线粒体化学反应，癌对于淋巴线粒体均就会抑止剂的化学反应特质就会想得到减少。如果牵头了“特别之处温”的形态学，则愈来愈能种系统的解释“Three Es”形态学。本综述以GBM为例，阐述了以外推断出的淋巴线粒体化疗反效功能。外膜突起（Glioma）起东光于中所枢神经种系统部种系统中所的大力支持线粒体——外膜线粒体，其中所外膜母线粒体突起（GBM）属于外膜突起中所最严正的一种，为IV级。GBM在澳大利亚的发病率为十万分之三。常规的化疗方法有除此以外切除术和放化疗。治疗的平均几率仅为15个年底，五年几率至少5%。GBM有着其他恶特质的底物在构件上，也包成分奇特的在构件上。GBM较少向所在位置移转到，被显然切除术的GBM就会在紧邻的神经种系统许多组织中所病情恶化。放化疗尽可能延展治疗间隔整整，但是就会显现出来放化疗反效的线粒体。外膜突起干线粒体被视为是化疗反效的可能。外膜突起干线粒体有着强盛的DNA修整和并存为基质和血管的能力，授予了放化疗反效。由于GBM内的异质特质和底物可塑特质，致使GBM没有合适的化疗内源特质。对比原处和病情恶化的许多组织推断出左右90%的底物的解读都就会在病情恶化臀部衰化。基于GBM的这些在构件上，淋巴线粒体化疗有望摆脱以上这些在构件上。T线粒体通过辨别效原不断的许多组织中所累积到，准确来进行线粒体毒特质功用，并形并成记忆T线粒体，抑止的发育不良。一些实验特质数据集推断淋巴线粒体化疗尽可能倡导GBM的化疗，但是还尚能未种系统设计于流行病学。配对深入研究原处GBM和病情恶化的GBM许多组织也尽可能必要特质探究授予特质的反效功能。 中所枢神经种系统部种系统有着奇特的淋巴线粒体环境。中所枢神经种系统部种系统被视为是一个淋巴线粒体限额的许多组织。再一的深入研究却证明大神经种系统也是个有着淋巴线粒体种系统的许多组织。但是大神经种系统的淋巴线粒体高水平处在动态衰化中所。在根基高水平中所，大神经种系统中所的淋巴线粒体种系统正处于休眠椭圆形况。 大神经种系统中所防守种系统的第一道防线是神经组织和许多组织中所的小外膜线粒体。神经组织是由一系列的线粒体组并成的网络连接。神经组织由星形外膜线粒体大力支持的内皮线粒体紧密连接组并成，尽可能阻扰湖内的大底物扩散，不尽可能阻扰湖内的小底物和等营养物质的踏入，所以大神经种系统对发炎的耐受特质比较差。 在静息椭圆形况下，粘液细胞淋巴线粒体线粒体都排除在中所枢神经种系统部种系统正因如此。在发育不良时，髓系可能线粒体踏入大神经种系统，并存为小外膜线粒体，是大神经种系统中所的首要淋巴线粒体线粒体。小外膜线粒体占多数大神经种系统总线粒体数的10%，监视大神经种系统许多组织，清除神经种系统中所碎片以倡导神经种系统部突触功用和神经种系统部种系统可塑特质。小外膜线粒体在授予特质淋巴线粒体种系统的功用尚能不似乎。T线粒体如果尽可能踏入CNS，大神经种系统中所的效原也呈现出耐受椭圆形况。CNS尽可能调整并成一种维系神经种系统部元的功用，并降较差不必要的发炎化学反应。 在发炎椭圆形况下，粘液细胞淋巴线粒体种系统由介导游离的线粒体位点就会通过神经组织而踏入大神经种系统。1787年的一项深入研究证明大神经种系统中所没有消化道，尽管近期的深入研究证明大神经种系统中所实际上动脉。中所枢神经种系统部种系统与粘液细胞淋巴线粒体种系统的神经种系统部联系一直是有疑虑的关注点。近期的深入研究证据证明中所枢神经种系统部种系统实际上消化道。血液中所静脉注射锝的白蛋白尽可能踏入大神经种系统、头动脉以及嗅觉神经种系统部附近。后续的另据也推断出效原递呈线粒体也走完全相同的路线。并且在2015年另据了大神经种系统中所的硬神经种系统膜静脉窦与传统的动脉构件极其相似。这些构件的功用尚能不似乎，并且对于化疗中所枢神经种系统部种系统具体的白血病病症，这些构件能否并视为化疗内源特质还未有另据。深入研究的较为似乎的就是无论是大神经种系统内部的淋巴线粒体线粒体还是粘液细胞淋巴线粒体线粒体都密切关系监视着大神经种系统中所的效原。一旦显现出来危险特质讯号，粘液细胞淋巴线粒体线粒体就会跨越神经组织，归因于发炎化学反应。这些也为神经种系统的淋巴线粒体化疗缺少根基。 毫无疑问，我们可以用淋巴线粒体方法有化疗恶特质大神经种系统，但是在化疗处理过程中所将效淋巴线粒体化学反应引进到神经种系统中所这一处理过程极具挑战特质。其实有不少深入研究证明，GBM中所也不是显然没有淋巴线粒体化学反应。一个包成分284名外膜突起治疗的深入研究推断出，中所伴生的CD4+的T线粒体与CD8+的T线粒体的%与治疗的几率呈负具体。恶特质总体颇高的外膜突起成分的FoxP3阳特质的调节特质T线粒体颇大于恶特质总体较差的外膜突起。借助于nivolumab化疗GBM后，GBM显现出来了颇水平突衰，加剧化疗耐受也证明，GBM对淋巴线粒体化疗的化学反应同其他实质上突起相似。在深入研究中所也推断出用淋巴线粒体均就会抑止剂或者DC乙型肝炎以及CAR-T就会诱发神经种系统中所的淋巴线粒体化学反应。另一方面，GBM也就会借助于CNS的位置和种系统战术上而挪用多种淋巴线粒体抑止功能。总的来说，这些推断出都证明GBM尽可能被淋巴线粒体种系统辨别并且常受淋巴线粒体攻击，但是GBM本身有着多种方法有抛弃外界淋巴线粒体舆论压力。这些方法有除此以外在其他实质上突起中所观察的，也除此以外由于CNS的位置所有着的奇特的方法有。 再一文章就会种系统阐述在GBM中所游离淋巴线粒体化学反应的冲击功能以及授予特质淋巴线粒体化疗反效的功能。GBM就会在化疗的各个先决条件授予反效特特质，这也让GBM并视为一个深入研究抛弃淋巴线粒体化疗的极佳的静态。 内东光反效无论是密切关系关系还是许多组织内部，GBM都有着颇水平的异质特质，这些有所不同的突衰都就会实实在在倡导线粒体的裂解和生存者。为了必要特质探究和对GBM的底物和流行病学在构件上来进行形态学，CGAT（The Cancer Genome Atlas）将GBM都有四种类别：在此之前神经种系统部（proneural）、神经种系统部型（neural）、精华型（classical）和间充质型（mesenchymal）。其中所精华病毒性是通过成分EGFR突衰来判别的。神经种系统部病毒性GBM就会解读神经种系统部元具体的基因。在此之前神经种系统部类别GBM则就会颇高解读磷酸化位点SOX2和OLIG2以及PDGFRA。而间充质病毒性GBM就会引发NF1突衰。 这样的形态学方法有只是一个探究GBM生物学的开始。必要特质的深入研究还在写出着这个形态学，都有是GBM内颇水平的异质特质。有一个深入研究推断出在11个GBM的有所不同区域内中所，有所不同的底物类别实际上于同一个中所。这样的内异质特质是对多种化疗反效的底物根基。内异质特质也是针对GBM的淋巴线粒体化疗尽可能直接体现体现作用的顽固精神上。淋巴线粒体化疗烧毁了化疗适合于的线粒体，化疗反效的线粒体就会较慢发育不良起来。底物的异质特质也是GBM正要的内东光特质反效的功能。如果其他淋巴线粒体化疗可以比喻“的部队”的话，那么对于GBM的淋巴线粒体化疗则愈来愈好像“围剿”。 优点淋巴线粒体转发如果必需达到选择特质消灭线粒体而不累及正常神经种系统许多组织则必需特殊特质的内源特质。这样的内源特质必需解读在大多数的线粒体上，而不是正常许多组织线粒体上，并且内源特质对于的发育不良和生存者比较最正要，这样能避免基因编辑致使的淋巴线粒体攻击抛弃。有一些深入研究早就证明在黑色素突起和非小线粒体癌症中所一些效原早就尽可能作为对于淋巴线粒体均就会抑止剂适合于的标志，但是如果是由化疗游离的效规范不就会有相似的现像。在另外的深入研究中所则绘制了中所的效原记事，这个效原记事基于MHC底物相辅相成的亲和特质和T线粒体的辨别特质，该记事尽可能预测接纳PD-1肽感染性体化疗的小线粒体癌症和接纳CTLA-4肽感染性体化疗的黑色素突起的治疗的生存可能会。另外有深入研究推断出颇高质量的效原都有是尽可能模拟细菌的效原表位尽可能减少治果，而单单减少效原的%则没法达到倡导特性。这些数据集都证明效原的类别而不是%是倡导淋巴线粒体治果的最正要。 由于GBM内颇水平的底物异质特质，这也给辨认直接的效原减少了高难度。以外深入研究的较多的效原是EGFR截短的三型顺式，这个效原在11%的肺炎的GBM中所颇高解读，在19%的GBM中所解读。以往一项深入研究推断出基于14个肽段的乙型肝炎（rindopepimut）对于82%的不解读EGFR三型顺式的病情恶化GBM必要直接。但是再一的动物静态却推断出一时期的淋巴线粒体化疗的正大胜利却便是着中间就会抛弃化疗，这也加剧流行病学实验被暂时。针对GBM的多价乙型肝炎也已是动物静态先决条件，这些乙型肝炎通过肽多种效原而致力减少的淋巴线粒体尾随。然而这些效原还没有经过仔细的深入研究其直接特质。借助于颇高通量人类基因组计划的方法有数值T线粒体效原肽和效原表位尽可能预测一些颇高效效原和治疗特异特质的效原。这项新科技相辅相成准确乙型肝炎或许尽可能摆脱GBM内异质特质造成的内东光特质心理因素化疗反效。这些悄悄来进行的新科技下去也必需愈来愈多的数据集大力支持才能断定否尽可能全球拓展。 另一种潜在的替代方法有使将颇高效的效原原处引进GBM中所。改扩建后的溶突起HIV尽可能特异特质攻击线粒体，这一处理过程致使线粒体死亡以及效原漏出，倡导二次淋巴线粒体化学反应。一期和二期溶突起HIV针对GBM的流行病学实验深入研究推断出尽可能倡导效淋巴线粒体化学反应。溶突起HIV的种系统设计就会减少CD8+现像T线粒体的伴生，降较差淋巴线粒体均就会TIM-3的解读。功能上的深入研究证明，溶突起HIV（poliovirus PVSRIPO）攻击线粒体加剧线粒体中所感染性和细菌感染具体信号处理底物和效原释放，启动时树突椭圆形线粒体和一型介导化学反应。尽管溶突起HIV化疗GBM的流行病学直接特质还必需愈来愈多的流行病学实验来证明，但是以外的数据集证明对付“特别之处”，可以引进直接的效原来诱发淋巴线粒体化学反应。 淋巴线粒体抑止淋巴线粒体种系统慢性病是在大神经种系统中所种系统设计淋巴线粒体化疗的众所周知的精神上。2011年的一项另据证明左右73%的接纳放疗和替莫挫胺的GBM治疗每立方厘米的内的CD4+T线粒体至少300个。根基深入研究推断不依赖于GBM的组织学类别，发育不良不全的都就会游离针对大神经种系统效原的种系统特质的淋巴线粒体抑止。用黑色素突起线粒体上的效原解读在神经种系统癌、侧躯干或者癌症，随后将解读特异特质针对效原的TCR的CD8+T线粒体长子回输。测定淋巴线粒体化学反应推断出，只有神经种系统癌的静态显现出来了种系统特质淋巴线粒体抑止化学反应，删掉或者细菌感染对于效原的线粒体毒特质化学反应。这个现象在人试样中所的其他组织学类别的GBM也想得到了印证。实验推断阻扰了S1P1的内化和牵头CD137激动剂尽可能恢复循环中所淋巴线粒体%。 化疗特质的淋巴线粒体抑止体现作用是另一个必需考虑的心理因素。替莫挫胺就会消除PD-1抑止剂的体现作用，冲击了现像特质的记忆T线粒体归因于。用来化疗GBM患者神经种系统水肿的神经节，但是神经节所加剧的淋巴线粒体现像还实际上疑虑。因为神经节就会加剧淋巴线粒体抑止。 以上提过的数据集述说了摆脱内东光特质反效的两个最正要问题。首先必需一个合适的效原内源特质，其次GBM内淋巴线粒体抑止必需摆脱。如果攻克了GBM淋巴线粒体根基高水平较差的最正要问题，中所枢神经种系统部线粒体也可以游离种系统淋巴线粒体化学反应。如果内东光特质都反效最正要问题想得到克服，那么外东光特质反效功能是淋巴线粒体化疗GBM的另一个绊脚石。 外东光反效 淋巴线粒体种系统尽可能攻击线粒体，并且不就会引起自身淋巴线粒体化学反应是化疗迄今为止最有权威特质的推断出。尽管淋巴线粒体均就会底物能在多种实质上突起中所测定想得到，在淋巴线粒体应激中所这些淋巴线粒体抑止讯号通路尽可能颇高解读。黑色素突起中所PD-1的金属离子PD-L1和PD-L2尽可能通过γ介导游离的JAK-STAT讯号启动时解读。在中所如果实际上尽可能被测出的根基高水平的发炎化学反应，那么得到淋巴线粒体均就会肽感染性体则尽可能倡导效淋巴线粒体化学反应的体现。肽PD-1和CTLA-4的感染性体尽可能诱发高至总体颇高的黑色素突起和非小线粒体癌症以及肝线粒体癌和其他的效淋巴线粒体。然而有一大部分这些类别的治疗并没法从淋巴线粒体均就会抑止剂中所获益。其他类别的淋巴线粒体均就会像TIM-3在授予PD-1抑止剂化疗抗药特质后就会引发颇高解读。在动物静态中所牵头种系统设计PD-1和TIM-3的感染性体则就会减少治率。 基于以上的数据集大力支持，以外流行病学致力通过牵头其他内源特质感染性体以摆脱PD-1或者CTLA-4肽感染性体化疗抗药特质最正要问题。以外这种策略性否尽可能一般而言于GBM的化疗尚能不似乎。淋巴线粒体均就会抑止剂化疗的尽可能通过测定效原而预测。一旦效原被辨别，什么类别的线粒体被过剩或者被启动时尚能不似乎。所以一个最根基的最正要问题还亟需克服就是GBM到底有多“特别之处”。 一些深入研究证明GBM伴生的T线粒体解读多种淋巴线粒体均就会，并且正处于一种相似于慢特质HIV感染的过剩椭圆形况。尽管GBM中所的淋巴线粒体线粒体过剩极其严正，但这个也不是独一无二的，对于淋巴线粒体均就会抑止剂化疗不适合于的也实际上相似的现象。有另据推断出实际上颇高突衰的GBM尽可能缺少直接的效原，尽可能受益于PD-1抑止剂的化疗。这个另据也证明如果内东光特质反效尽可能摆脱，外东光特质反效功能也尽可能跟其他“特别之处”一样想得到克服。在GBM静态中所，牵头种系统设计PD-1和TIM-3肽感染性体尽可能减少治果。深入研究其他类别的淋巴线粒体均就会的%悄悄逐年增加。其他的淋巴线粒体均就会就会是什么功用，它们是多余的，还是和其他淋巴线粒体均就会功用一样或者是有着独一无二的淋巴线粒体抑止功用？相辅相成其他的圣万，例如解读在线粒体或者具体巨噬线粒体的淋巴线粒体均就会金属离子也尽可能探究GBM特异特质的淋巴线粒体抑止特特质。 髓系线粒体在切除术GBM的许多组织中所实际上大量的髓系可能的线粒体，早就并视为了深入研究的关注点。具体的巨噬线粒体TAM通过多种途径倡导的引发发展，除此以外倡导基因组不稳定特质，大力支持干线粒体以及倡导粘液间充质叠加和通过淋巴线粒体均就会金属离子解读来抑止效优点淋巴线粒体转发。 GBM筹募TAM，并且倡导其向效发炎的M2方向磁化。外膜突起线粒体的代谢产物kynurenine通过启动时磷酸化位点AHR来倡导TAM的筹募和磁化。AHR也是一个评审预后的独立的圣万，用来都是髓系基因解读的正元素。GBM中所的淋巴线粒体较少，但是内生中所的TAM尽可能判断流行病学化疗的化学反应特质。 针对TAM采取的是化疗策略性是阻扰粘液细胞单核线粒体踏入中所枢神经种系统部种系统，冲击小外膜线粒体的淋巴线粒体抑止功用以及倡导TAM正程序语言向抑止的M1遗传基因。抑止CCR2和CCL2尽可能降较差TAM的体积以及尽可能直接地倡导治率。线粒体位点CSF-1尽可能倡导小外膜线粒体和TAM的功用和生存者，抑止它的肽CSF-1R尽可能抑止GBM的进展。在实验中所借助于CSF-1R的肽感染性体尽可能极大的抑止，然而后半期就会因为PI3K的讯号启动时而加剧50%的病情恶化。线粒体位点IL-12尽可能将巨噬线粒体从促的遗传基因演衰为抑止的遗传基因。石墨烯颗粒尽可能直接地将IL-12输送到微环境中所。在GBM中所，借助于CD47的肽感染性体尽可能将小外膜线粒体和TAM正程序语言为M1方向的巨噬线粒体，吞噬线粒体。尽管这些策略性否尽可能倡导GBM化疗还尚能不似乎，但是似乎的是单核线粒体都是了一种过去未被赞许的一群淋巴线粒体线粒体。 效原递呈是协调固有淋巴线粒体和优点淋巴线粒体的桥梁。树突椭圆形线粒体尽可能将CNS的效原空运到深层的头淋巴结。在此之前面早就简介过，CNS中所的效原改扩建过的CD8+T线粒体是淋巴线粒体耐受特质的遗传基因。DC否尽可能积极参与这个处理过程还未可知。但是肽DC线粒体确实尽可能减少GBM的流行病学治率。 授予特质反效GBM尽可能用多种方法有授予化疗反效。GBM淋巴线粒体化疗的关注点是淋巴线粒体，但是GBM中所伴生的淋巴线粒体极其少，并且解读多种淋巴线粒体均就会。这也是淋巴线粒体化疗GBM收不到良好特性的原因。牵头多种淋巴线粒体均就会抑止剂化疗方法有否尽可能踏入流行病学还未可知。髓系可能的线粒体是授予化疗反效的正要透过，这个内源特质还构成着化疗的努力。 随着淋巴线粒体均就会抑止剂种系统设计于愈来愈多的治疗，第三种反效功能也就显现出来了。这种反效功能是在淋巴线粒体舆论压力下引发的基因突衰。这些优点转发就会归因于内东光特质反效，加剧后半期化疗失败。对接纳过淋巴线粒体化疗并授予化疗反效的四名非小线粒体癌症的治疗的效原谱分析推断出有些效原引发丢失。相似的淋巴线粒体线粒体和线粒体的相互体现作用在黑色素突起线粒体中所也有观察到。针对化疗归因于了淋巴线粒体化疗反效的“温”，关注点集中所在挑选颇高质量的效原。如果这个方法有直接，也尽可能将这些效原种系统设计于沃克出载有与这些效原相辅相成的TCR的现像T线粒体来摆脱授予特质化疗反效。然而那些淋巴线粒体化学反应较较差的授予特质反效的功能还不似乎。 以外GBM的淋巴线粒体化疗还实际上强度很大的内东光特质和授予特质化疗反效。有深入研究对66名PD-1肽感染性体化疗后病情恶化的GBM治疗来进行深入研究。他们推断出17名治疗的GBM许多组织切除术的界向外的淋巴线粒体化学反应作为化疗的根基。尽可能对淋巴线粒体化疗毫无疑问转发的治疗实际上MAPK讯号的启动时，而不转发的治疗则实际上PTEN的突衰。尽可能对淋巴线粒体化疗毫无疑问转发和不转发的治疗的几率虽然有差别，但差别较小，从14.3年底到10.1年底的区别。GBM的总体较颇高的内的异质特质致使的GBM的授予特质化疗反效一点也不惊讶。阐述这些数据集也证明攻克授予特质反效是倡导GBM的淋巴线粒体治果的可靠的寄望。阐述将淋巴线粒体化疗种系统设计于流行病学极大地减少了恶特质总体颇高的的治率。这些进步的拿到是靠淋巴线粒体均就会抑止剂的种系统设计。但是仍然有超过50%的治疗没法从这种方法有中所获益。现在淋巴线粒体化疗关注的关注点是摆脱多种类别的反效功能。针对GBM的深入研究早就推断出在效化疗的各个先决条件都就会归因于反效。增加淋巴线粒体化疗的特性不仅必需即使如此淋巴线粒体耐受，归因于淋巴线粒体化学反应的效原，也必需圆桌线粒体不断适应性化疗授予的抛弃功能展开深入研究。愈来愈多的深入研究必需完成到认识和淋巴线粒体种系统的相互体现作用中所，GBM或许尽可能为此请于。原始出处：Jackson CM, Choi J, Lim M.Mechanisms of immunotherapy resistance: lessons from glioblastoma. Nat Immunol 2019 Sep;20(9):1100-1109. doi: 10.1038/s41590-019-0433-y.