Sci Transl Med：揭示肥胖相关基因FTO依赖性能量代谢新机制

成年人无关酶质（FTO）是第一个被挖掘单单在成年人当中发挥重要依赖性的酶质，在抑制运动量和脂肪含量层面具重要依赖性，但具体的大分子选择性以及是否能够来进行小大分子锂抑止FTO活性来病患成年人无关的代谢类病因一直以来并不可信。学部委员广州酶质组科学研究所杨运桂团队与广州材料科学科学研究所多头和张二荃团队合作挖掘单单，特他卡朋，作为FDA批准认证的一种帕金森的专门设计病患药剂，能够通过抑止FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去组蛋白酶活性抑制能量代谢。无关科学研究成果在4月末17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题的网站刊单单于Science Translational Medicine 华尔街日报。m6A粘贴作为早先RNA上丰度最高的粘贴类型，为广泛参予脊椎动物的发育、免疫、干细胞改版、脂肪分裂以及生成和转移等生命过程。科学研究团队有别于基于结构的实体挑选单单步骤挖掘单单了特他卡朋能单独为基础FTO并抑止其m6A去组蛋白酶活性，而对另一m6A去组蛋白酶ALKBH5以及DNA组蛋白和酪氨酸粘贴的去组蛋白酶不会糖皮质激素。科学研究挖掘单单肠道在服用特他卡朋后表现单单运动量显着减低、血糖水准明显降低以及淋巴产热明显增强等特征。随后通过磷酸化组研究挖掘单单葡萄糖关键酶质G6PC在FTO敲低后传达显着降至。通过研究肝脏FTO先决条件性敲除的肠道当中肝脏民间组织的磷酸化组以及m6A的粘贴谱数据后挖掘单单，在FTO先决条件敲除肝脏民间组织当中FOXO1早先RNA上两个m6A粘贴位点水准升高，从而抑制了G6PC传达。为了进一步科学研究肠道肝脏当中FTO如何抑制G6PC的传达，科学研究者通过腺病毒为基础G6PC位点激光素酶调查报告系统来观察肠道肝脏激光显像。肝脏先决条件性敲除FTO或FOXO1，以及喂食特他卡朋的肠道都呈现单单G6PC频谱减弱的特征。野生型FTO能回补G6PC激光频谱而m6A去组蛋白关键突变的FTO则不能成功回补，猜测了FTO-FOXO1-G6PC通路在肝脏当中抑制血糖变化的选择性。科学研究者还挖掘单单，特他卡朋造成了肠道腹股沟白色淋巴（iWAT）产热增大的大分子选择性也同样是由于FTO受到抑止后，FOXO1早先RNA上m6A水准增大造成了FOXO1酶传达降至所致。与肝脏民间组织各有不同的是，在淋巴当中FOXO1对磷酸化因子的糖皮质激素能调低产热关键因子UCP1的传达。UCP1位点的激光素酶调查报告酶质实验猜测，FTO敲低后m6A粘贴水准在FOXO1早先RNA上升高，造成了了FOXO1酶传达降至，从而调低了UCP1的传达。该科学研究进一步揭示了FTO在能量代谢层面抑制的大分子选择性，并且FTO的抑止剂特他卡朋的挖掘单单对成年人患者的针灸用药具一定指导意义。原始中有：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116