Cell:揭示人类胚胎少突粘液细胞发育与大脑皮层白质扩张的细胞和分子机制

2021-12-27 06:05:27 来源:
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在进化流程里面,生命体大脑与胸部比重较之啮齿类或非人灵粗大类动物明显增大,为智力的提高和意识的诱发透过突触物质基础。就变化极其显着的大脑皮质而言,除了灰质在高度一段距离上的急剧扩增并呈现单单特定折叠基本概念的沟回构造均,人同步进行性地带的体积更是大大增加,与之;还有随的是白质损伤也成为皮质生殖异常疾患里面常见的症管状,严重时甚至导致脑瘫。少突海绵蛋白质作为白质里面原子量次于的蛋白质,呈现单单袋中突触元轴突的增生,促使突触波形的跳跃式传导。对于少突海绵蛋白质生殖必要的研究工作不仅能设法我们更好的了解生命体大脑皮质生殖,也为白质损伤方面性疾病的发病机理研究工作和治疗方式为追寻透过依据。然而由于人心脏抽取的难得和操作手段的有限,目年前对于少突海绵蛋白质生殖必要的研究工作主要是利用豚鼠为模型。考虑到生命体大脑和家畜大脑构造的庞大区别,研究工作生命体少突海绵蛋白质生殖是否符合特殊并不一定显得尤为重要。

2020年7月16日,加州大学旧金山分校Arnold Kriegstein物理室(黄薇博士为合作第一写作者和合作的通讯写作者)在Cell杂志上应用软件刊登了题为Origins and Proliferative States of Human Oligodendrocyte Precursor Cell的研究工作论文。这项实习的该中心生命体胚胎生殖流程里面少突海绵年前上色质(OPC)的谱系来源不明、增殖战斗能力和散布方式为展开研究工作,从而追寻生命体大脑皮质白质拓展(white matter expansion)的蛋白质和分弟必要。

灵粗大类动物在皮质生殖里面从新诱发了豚鼠所未的生发里面心outer subventricular zone (oSVZ)。Kriegstein物理室于十年年前在oSVZ里面挖掘单单了一种粗大的辐射管状海绵蛋白质outer radial glia (oRG)对于突触暴发 (neurogenesis) 和皮质灰质(gray matter)的拓展至关重要,并于五年年前鉴定单单oRG的红色基因序列。但oRG是否积极参与海绵暴发,特别是oRG能否分化生成少突海绵蛋白质,国际上多年来以来缺乏有力的研究工作事实。原因在于在灵粗大类动物里面很难上面和特定蛋白质特性,而oRG在符合转基因序列果树的豚鼠里面又更为罕有。在这项实习里面,科学家首先利用单蛋白质测序和终端重构,鉴定单单一条从oRG 到OPC的蛋白质分化谱系,并且挖掘单单了一类最初里面间年前上色质(定名为为Pre-OPC) 抑制了从oRG到OPC的分化。然后科学家对胚胎脑片同步进行组织学上色,实际找到oSVZ地带里面大量存在的oRG、Pre-OPC和OPC以及介于两两干蛋白质之间的过渡里面间态蛋白质。接下来科学家通过致病石英砂的方式为从从新鲜的诊疗组织抽取里面直接纯化各类干蛋白质,并同步进行体外分化和药品处理,从而确定oRG必需分化诱发Pre-OPC,后者促使分化诱发OPC。最后,科学家对致病纯化的干蛋白质同步进行病原体上面、蛋白质超级任天堂、脑片培养和高分辨率医学影像激光,探测了三种不同特性干蛋白质决裂和迁移的时序举动,并同步进行两两对比。上述一系列物理结果表明灵粗大类特有的oRG也能支持海绵暴发,从而为生命体少突海绵蛋白质的生成透过啮齿类不符合的额外干蛋白质来源不明。另外与突触暴发相对应,少突海绵蛋白质生殖流程里面也存在里面间年前上色质,有别于之年前报导的积极参与突触暴发的TBR2阳性的IPC,这类从新定义的Pre-OPC为EGFR+SOX2+OLIG2+,分布于oSVZ里面,并且符合特殊的跳跃式决裂时序举动(Mitotic Somal Translocation)。在宽阔oSVZ地带里面最常存在的oRG和Pre-OPC这两种干蛋白质为OPC的大量诱发透过更进一步的蛋白质来源不明。

运用高分辨率医学影像激光和BrdU类似物连续上面这两种不同的物理方式为,科学家都挖掘单单在一个相对粗大的时间窗内(GW20-24)已经意味着蛋白质命运尽快的OPC仍必需英雄式的连续决裂,从而大大扩增了干蛋白质库,为促使分化诱发成熟的少突海绵蛋白质和增生透过最常的年前上色质来源不明。这与以年前报导的肠道里面研究工作结果都和,后者在相对应的生殖一时期(P0-3)的OPC呈现周期性地管状态或经历一轮蛋白质决裂后快速终分化呈现单单少突海绵蛋白质。

以往的报导推断在突触暴发里面干蛋白质决裂诱发的弟蛋白质往往相依;还有。经典作品的例弟是辐射管状管状海绵(radial glia, RG)不对称决裂诱发的突触元将沿着其表兄弟RG攀爬,而RG通过连续反常决裂陆续诱发的弟代突触元将在皮质有数排列成蛋白质他的团队。在对于OPC的高分辨率医学影像激光捕捉到里面,科学家挖掘单单一个更为有趣的反常:OPC决裂诱发的两个弟**白质之间强烈排斥, 向相反一段距离快速迁移。这与其它特性的决裂蛋白质(包括RG和IPC在内)明显不同,也许有助于许多学生OPC在皮质里面的快速散布以提高角化含量和意味着均匀分布。为了研究工作OPC弟蛋白质相互排斥的分弟必要,写作者通过单蛋白质测序对比了OPC同RG和IPC的基因序列表达谱区别,找到一种OPC特异的原钙吸附肽家族成员PCDH15。无论是在RNA高度上运用RNA抑制还是在肽高度上运用特异性绕过从而破坏PCDH15的功能,都必需有效抑制OPC弟蛋白质之间的排斥反常。促使的高分辨率医学影像激光捕捉到或者决裂红色肽KI67上色的结果均推断,绕过OPC弟蛋白质的排斥举动将明显抑制弟代OPC的旋即决裂。这就是说PCDH15抑制的弟蛋白质相互排斥起到促使了OPC的有效散布和快速决裂。

综合上述研究工作结果,生命体胚胎生殖一时期里面少突海绵年前上色质的这三大并不一定(额外来源不明,过后决裂,快速散布)将大幅度提高少突海绵蛋白质的生成数量,从而促使大脑皮质的白质拓展。在文章开篇的讨论部分,写作者还列举了运用单蛋白质测序挖掘单单的除PCDH15外其它表达于OPC的特异性基因序列,未来会对于这些基因序列功能的研究工作将促成人们对于海绵暴发的认识。另外,写作者还提到过去对于大脑皮质生殖异常疾患的研究工作往往集里面在突触暴发上,海绵生殖异常往往被当作是继发性损害;而本文的单蛋白质测序结果表明很多诊疗上报导的病原基因序列不仅表达于突触元,而且在海绵蛋白质如OPC里面也有较高的转录高度,这提示着海绵蛋白质在性疾病暴发里面的原发性起到以及遗传性突触生殖性疾病的蛋白质多态性。

原始单单处:

Wei Huang 1, Aparna Bhaduri 2, Dmitry Velmeshev 2, et al.Origins and Proliferative States of Human Oligodendrocyte Precursor Cells.Cell. 2020 Jul 9;S0092-8674(20)30759-5. doi: 10.1016/j.cell.2020.06.027.

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