Nature | 脂类信号重塑线粒体蛋白稳态的新机制,YME1L与愈演愈烈中的病理学变化

真核细胞焕然一新是保持真核细胞葡萄糖可塑性的前提，能够一同本机充分借助于内分泌中意味著会的各种叠加，以及快速自由基氧气或再次发生等环境挑战。真核细胞对葡萄糖的恒以定与其特征叠加相一致，其特征叠加主要比如说融汇和分崩离析这两个比如说的动态每一次。真核细胞内膜焕然一新对于真核细胞融汇和分崩离析至关重要，而动力亚基的集GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过恒以定该机制来操纵融汇-分崩离析的经年累月。近年来学术研究推断出，以定位于真核细胞内膜的i-AAA反转录YME1L能通过恒以定OPA1实现对真核细胞融汇和分崩离析的操纵，其缺陷意味著会加剧真核细胞葡萄糖异常。然而，YME1L在真核细胞亚基周期性恒以定中意味著会的作用仍不远不如正确。2019年11月7日，来自西德马克思-玻尔微生物凋亡学术研究员的Thomas Langer任教（西德科学院院士）带领的团队在Nature杂志发表了题为Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的社论，揭示了mTORC1-LIPIN1-YME1L轴承是葡萄糖-真核细胞经年累月这一互作每一次中意味著会真核细胞亚基稳以定的翻译后恒以定因素。谷氨酰胺可以作为TCA周而复始的另一种碳源来保持亚硝酸盐高度，这对在无锚以定情况下下栖息于的真核细胞尤为重要。通过构筑可视化真核细胞皮球体基本概念，原作者推断出YME1L对于真核细胞谷氨酰胺借助于以及真核细胞皮球（spheroids）产生作用最重要。相比于单层真核细胞，真核细胞皮球中意味著会YME1L质子化高度除此以外下滑，而在YME1L突变或敲除真核细胞中意味著会这些质子化的隐含高度意味著会再次发生下调。由于真核细胞皮球中意味著会氧气含量较低，原作者推断出氧气诱导因子HIF1α意味著冲击了YME1L的隐含高度，试验证明HIF1α的确能促成YME1L质子化高度的下滑。此外，YME1L亚基高度在真核细胞皮球或低氧培植的真核细胞中意味著会减少，而由于YME1L在隐含YME1L互补的真核细胞中意味著会高度稳以定，这种下滑趋势意味著反映了YME1L的自甲醇分解。为在建YME1L自甲醇分解的诱因，原作者进行了系统性核酸分组量化，推断出当野生型MEF真核细胞分散至氧气精神状态时，其真核细胞总亚基含量除此以外减少，而YME1L敲除真核细胞无明孝叠加。在氧气精神状态下，以外核酸复合激酶亚基、真核细胞人体内分散亚基、OPA1等与真核细胞葡萄糖有关的29种YME1L质子化高度意味著会再次发生YME1L依赖性下滑。因此，YME1L转录的亚基羧酸能保持常氧情况下下的真核细胞亚基稳以定，并能在氧气情况下下焕然一新真核细胞亚基分组。此外，原作者推断出YME1L缺陷真核细胞的真核细胞皮球栖息于妨碍并不是这些真核细胞固有的真核细胞边缘所加剧的。之前学术研究推断出氧气和谷氨酰胺考虑到意味著会可抑制mTORC1瞬时，原作者在此推断出YME1L转录的亚基羧酸意味著会加剧mTORC1上游机理核糖体亚基S6的去甲状腺激素，正常真核细胞mTORC1可抑制处理方式后YME1L质子化高度下调，而YME1L敲除真核细胞则不意味著会出现该叠加。真核细胞亚基羧酸受mTORC1的除此以外恒以定，即mTORC1的转录能可抑制YME1L对亚基的分解，而mTORC1的可抑制则促成YME1L转录的亚基羧酸。原作者进一步学术研究推断出，mTORC1可抑制精神状态下YME1L转录的亚基羧酸通过分解亚基复合激酶和人体内分散亚基，能在很大往往上放宽真核细胞的微生物还原，并在葡萄糖上重新近连接原先的真核细胞，以便为回补自由基保持TCA周而复始的高度。接下来，原作者学术研究了mTORC1是如何冲击YME1L转录的亚基羧酸的。mTORC1能通过促成甘油诱发来保持微生物膜的微生物还原，而mTORC1可抑制意味著会加剧正常真核细胞和YME1L敲除真核细胞真核细胞膜上真核细胞器酰乙醇胺（PE）酪氨酸增加。同的集，氧气精神状态或谷氨酰胺考虑到同的集意味著会引起PE增加。因此，真核细胞PE高度的减少意味著转录了YME1L转录的亚基羧酸。为了直接监测PE高度是如何冲击YME1L转录的亚基羧酸的，原作者在人体内体中意味著会对这一每一次进行了系统化，推断出mTORC1瞬时能在真核细胞中意味著会恒以定PE高度，并决以定了YME1L转录的亚基分解。通过esiRNA可抑制5种能恒以定甘油葡萄糖的mTORC1靶亚基并检测YME1L质子化的积攒，原作者推断出只有敲低真核细胞器酸（PA）磷酸激酶LIPIN1才能在mTORC1可抑制后的真核细胞中意味著会破坏YME1L依赖性的亚基分解，证明mTORC1冲击下的LIPIN1能恒以定真核细胞中意味著会PE的积攒。而真核细胞器酰胆碱（PC）还原的限速激酶CCTα位于LIPIN1上游通过YME1L恒以定亚基羧酸。因此，mTORC1能通过真核细胞器瞬时级联恒以定真核细胞PE，即mTORC1高度减少意味著会可抑制LIPIN1，下调PA和CCTα-依赖性PC的产生，再一放宽PS运输到真核细胞并阻碍PISD转录的PE还原。最后，原作者学术研究了YME1L依赖性亚基羧酸在再次发生中意味著会的作用，推断出YME1L转录的真核细胞亚基周期性焕然一新意味著会促成胰腺尿道脑瘤(PDAC)真核细胞的栖息于，也证明了YME1L与再次发生中意味著会的病理学叠加相一致。简而言之，本文推断出氧气或营养考虑到引发的mTORC1可抑制意味著会使LIPIN1去甲状腺激素并加剧PA、PC和PS高度的级联下滑，放宽了PS向真核细胞内膜的分散及PE的积攒，再一转录了YME1L转录的亚基羧酸，焕然一新了原先的真核细胞核酸分组。此外，YME1L转录的真核细胞亚基分组焕然一新意味著会促成PDAC等的再次发生，这也使YME1L有望成疗程的新近机理。原始出处：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.